Nació en Bristol (Inglaterra), siendo la tercera de los nueve hijos de Samuel Blackwell, un refinador de azúcar y de Hannah Lane, criándose así en una familia con suficiente capacidad económica como para pagar la educación a todos sus hijos. En 1831 emigró con su familia a Cincinnati, Estados Unidos, abriendo su padre una refinería en Nueva York. Blackwell, tras fallecer su padre, comenzaría a estudiar medicina, con el deseo de dedicarse a la práctica médica.
El suyo sería un papel activo en el movimiento abolicionista estadounidense.
Diez universidades rechazazon su solicitud hasta que fue admitida en Ginera (Nueva York). El 11 de enero de 1849 se convirtía en la primera mujer en recibir el título de doctora en Estados Unidos.
Recibió el consejo de realizar cursos de homeopatía y dedicarse a la práctica de la medicina no oficial.
Marchó a París donde ejerció en maternidad. En una de las curas, una secreción purulenta le salpicó el ojo izquierdo dejándolo ciego. Aquello truncaría su carrera de cirujana. Poco después, marcha a Inglaterra donde conoce a Florence Nightingale y al regresar a Estados Unidos, funda junto a su hermana Emily, una Escuela de Enfermería para mujeres. El estallido de la Guerra de Secesión las dará a conocer a ellas y a sus primeras discípulas. Además escribe tratados para difundir entre la población femenina, consejos y recomendaciones para mejorar su higiene y salud.
Terminada la guerra, en 1868 funda una Universidad de Medicina para mujeres y al año siguiente marcha a Inglaterra donde ejerce la cátedra de ginecología hasta su jubilación en 1907.
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